原标题：论著 标准化螨过敏原提取物皮下冲击免疫治疗的短期疗效和安全性观察及相关因素探讨（附视频摘要）

　　【引用本文】黄晶煜, 章薇, 向荣, 等. 标准化螨过敏原提取物皮下冲击免疫治疗的短期疗效和安全性观察及相关因素探讨[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志1-00149

　　目的比较3种不同剂量递增模式的过敏原特异性免疫治疗早期的临床疗效、不良反应、炎性因子的变化，以期为临床更加安全有效地开展加速免疫治疗提供参考。

　　方法纳入2019—2022年于武汉大学人民医院进行皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）的变应性鼻炎患者进行前瞻性研究。按照自愿原则分别进行常规免疫治疗（conventional immunotherapy，CIT）23例、集群免疫治疗（cluster immunotherapy，CLIT）25例和冲击免疫治疗（rush immunotherapy，RIT）18例，RIT组的患者治疗前1周行单针次的150 mg奥马珠单抗皮下注射。记录并分析3组患者治疗前及治疗后1、7、15周的主观评价指标［药物症状评分、鼻部视觉模拟量表（VAS）评分、鼻部单项症状评分］、客观评价指标（血清sIgE、tIgE、Th1/2及Th17细胞因子等）和不良反应等情况。采用SPSS 22.0软件进行数据处理和分析。

　　结果完成治疗的66例患者纳入研究，其中男37例，女29例。与治疗前相比，在治疗1、7、15周时3组患者的药物症状评分、鼻部VAS评分均有明显下降（P值均0.05）。3组对比发现，治疗1周时，RIT组鼻部VAS评分低于CIT组和CLIT组［（4.33±0.94）分比（9.48±1.37）分比（9.44±1.33）分，P0.05］；治疗15周时，RIT组药物症状评分低于CIT组和CLIT组［（0.62±0.23）分比（1.54±0.21）分比（1.06±0.22）分，P0.05］；在达到维持剂量时，RIT组对鼻痒症状的改善优于CIT组和CLIT组［（0.61±0.20）分比（1.78±0.38）分比（1.56±0.32）分，P0.05］。RIT组的局部不良反应发生率比CIT组和CLIT组低（11.76%比20.00%比16.53%，P0.05）。3种SCIT均未发生3/4级全身不良反应，且全身不良反应发生率的差异没有统计学意义。白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-6、IL-17、sIgE、sIgE/tIgE、嗜酸粒细胞百分比在3组治疗后均有不同程度下降，IL-10、肿瘤坏死因子、干扰素γ在治疗后无明显变化。

　　结论3种标准化螨过敏原提取物SCIT的临床疗效均较为可观。单次奥马珠单抗注射联合RIT能够在早期显著提升疗效，且具有安全、有效、便捷等优点，是一种可靠的免疫治疗方法。

　　变应性鼻炎（AR）是一种Ⅰ型反应疾病，由免疫球蛋白E（IgE）介导，涉及多种炎性细胞和炎性介质参与［1］。AR发病率逐年增高，有研究显示20%~30%的成年人和多达40%的儿童受到该病的影响［2］。过敏原特异性免疫治疗是诊疗指南推荐的AR一线治疗方法，疗效已得到广泛认可［3］。根据达到维持剂量的时间不同，皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）可分为常规免疫治疗（conventional immunotherapy，CIT）和加速免疫治疗，加速免疫治疗可分为集群免疫治疗（cluster immunotherapy，CLIT）和冲击免疫治疗（rush immunotherapy，RIT）［4］。CIT的流程繁琐，患者的依从性较差；CLIT及RIT虽然缩短了达到维持剂量的时间，但不良反应发生率较高，且多发生于剂量递增阶段［4］，限制了加速免疫治疗的临床应用。奥马珠单抗联合SCIT可显著缩短治疗达到维持剂量所需的时间，并减少不良事件的发生。在华中地区，尘螨过敏原是最常见的过敏原之一，人群中的检出阳性率极高，尤其在AR患者中致敏率超过90%［5, 6］。因此，对于尘螨过敏原的特异性加速免疫治疗研究显得尤为重要。然而，目前还缺乏单次注射奥马珠单抗联合加速免疫治疗在螨特异性SCIT剂量递增期间的疗效和安全性的详细研究。因此，本研究采用标准化螨过敏原提取物阿罗格（Novo-Helisen-Depot，NHD）进行免疫治疗，比较了CIT、CLIT和RIT（联合奥马珠单抗）3种SCIT方式在早期的临床疗效、血清免疫学变化和不良反应，以期为加速免疫治疗的临床广泛应用提供参考。

　　前瞻性纳入2019—2022年本院同意进行SCIT的AR患者，共计75例，9例缺失数据的随访对象未被纳入统计分析（图1）。完成治疗流程的CIT组、CLIT组和RIT组患者分别为23、25和18例，共计66例。

　　纳入标准：根据变应性鼻炎及其对哮喘的影响（ARIA）指南诊断为中重度AR，患者具有AR典型症状，同时粉尘螨或屋尘螨皮肤点刺试验++或++以上，和/或屋尘螨和/或粉尘螨血清特异性IgE（sIgE）检测2级及以上。排除标准：患有未控制的哮喘或重度哮喘、不可逆的气道阻塞性疾病；接受过过敏原特异性免疫治疗或长期服用糖皮质激素。

　　本研究经武汉大学人民医院伦理委员会批准（伦理号：WDRY2018-K053），并已获得所有随访对象或其监护人（18岁患者）的知情同意。

　　本研究使用标准化螨过敏原提取物（阿罗格，德国）进行SCIT。该提取物可分为3种规格（浓度分别为50、500、5 000 TU/ml），在剂量递增阶段的治疗剂量详见表1。在剂量维持阶段，患者每4~6周注射1针次维持剂量（使用3号瓶，1.0 ml），但个体最大耐受剂量不同，需要根据实际情况进行调整。在预防用药方面，CIT组和CLIT组患者每日注射前使用抗组胺药。在RIT组中，患者在初次免疫治疗前1周注射1次奥马珠单抗（150 mg），在剂量递增期间，每日注射前口服1片抗组胺药及2片甲泼尼龙（8 mg），维持期每次注射前使用抗组胺药。

　　1.视觉模拟量表（VAS）评分：本研究使用VAS对AR患者的4种症状（鼻塞、鼻痒、流涕、喷嚏）进行评分，4项总分为VAS评分。记录的时间点为治疗前，以及治疗1、7和15周。

　　2.药物症状评分：药物症状评分（combined symptom and medication score，CSMS）为每日鼻部症状评分和每日用药评分之和。每日鼻部症状评分采用3分法，0分表示无症状，1分表示轻度症状（稍不适，仍可忍受），2分表示中度症状（症状较明显，影响患者生活），3分表示重度症状（不可忍受，需要药物治疗）。每日用药评分（daily medication score，dMS）为0~3分，其中0分表示没有使用药物，1分表示使用抗组胺药，2分表示使用鼻用糖皮质激素（无论是否联用抗组胺药），3分表示口服糖皮质激素（无论是否联用抗组胺药和鼻用糖皮质激素）。记录的时间点为治疗前，以及治疗1、7和15周。

　　每次注射后，要求患者至少留观半小时，进行不良反应的观察记录。局部不良反应（local adverse reactions，LRs）可表现为注射部位发红、肿胀和瘙痒。全身不良反应（systemic adverse reactions，SRs）指发生在注射部位以外的不良反应，根据世界反应组织（WAO）SCIT不良反应分级标准分级［7］。

　　根据微阵列酶联免疫原理，采用微流卡-过敏原检测系统对患者血清中sIgE及总IgE（tIgE）进行自动检测。对于外周血细胞因子［白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-5等］的检测，按试剂盒说明书并根据酶联免疫吸附试验（ELISA）操作完成后，用酶标仪检测450 nm处ELISA板孔的吸光度，并根据标准曲线计算细胞因子浓度。外周血嗜酸粒细胞（Eos）百分比计数采用瑞氏染色法，于显微镜下计数。

　　采用SPSS 22.0软件进行数据处理和分析。正态分布的变量用平均值±标准误（Mean±SEM）表示，非正态分布的变量用［M（Q1，Q3）］表示。组间比较采用单因素方差分析；同一组内不同时间点进行比较采用配对t检验；采用卡方检验分析组间分类变量的差异。所有P值为双尾检验，P0.05表示差异具有统计学意义。

　　CIT组、CLIT组和RIT组中，分别有14.81%（4/27）、13.79%（4/29）和5.26%（1/19）的患者缺失临床数据，但3组患者的脱落率差异没有统计学意义，数据缺失原因详见图1。本研究最终纳入66例有完整临床资料的患者。3组患者的性别、年龄、合并哮喘等基本特征，以及鼻部各项症状评分、血清尘螨sIgE和tIgE的基线水平差异亦没有统计学意义（表2）。所有纳入统计分析的患者均按照注射剂量表完成为期15周的过敏原特异性免疫治疗。

　　与治疗前相比，治疗15周时3组患者的CSMS、VAS及鼻部各单项症状评分均有明显下降（P值均0.05）。CLIT组早期流涕（1周）、喷嚏（1、7周）的症状评分与治疗前相比有下降，但差异无统计学意义（P0.05），其他症状评分均较治疗前显著降低（P值均0.05）；而CIT组和RIT组在1、7、15周各项症状均有显著改善（P值均0.05）。在同一时间点比较3组，治疗1周时，RIT组的VAS评分和鼻痒单项症状评分比CIT组及CLIT组更低（P值均0.05）；治疗15周时，RIT组的CSMS评分比CIT组及CLIT组更低（P0.05）。将3组分别达到维持剂量时的各项症状评分进行比较（CIT、CLIT、RIT 3组达到维持量时的时间分别为15、7和1周），RIT组在鼻痒症状改善方面优于CIT组和CLIT组（P0.05），详见表3。

　　3种不同剂量递增模式的SCIT均未出现严重不良反应（3/4级SRs）。在CIT组，共进行了345次注射，12例患者（52.17%）发生69次LRs，3例患者（13.04%）发生5次SRs。在CLIT组中，共进行375次注射，19例患者（76.00%）发生62次LRs，5例患者（20.00%）发生8次SRs；RIT组共进行306次注射，14例患者（77.77%）发生36次LRs，5例患者（27.78%）发生9次SRs。3组不良反应发生占比及比较分析详见表4。3组治疗方式在LRs发生率上的差异存在统计学意义，RIT组的LRs发生率（每针次%）比CIT组和CLIT组低（P0.05）。SRs的发生率，以及SRs的人数占比和针次占比在3组之间差异均没有统计学意义（表4）。小型LRs（直径5 cm）未行特殊处理，大型LRs（直径≥5 cm）局部外用糖皮质激素后缓解。1级SRs予以口服抗组胺药、外用糖皮质激素等，稍严重者予以静滴地塞米松+葡萄糖酸钙等数小时内缓解，2级SRs发生的具体时间及处理方式见表5。

　　3组患者的血清细胞因子［IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素γ（IFN-γ）、IL-17］基线比较，差异均无统计学意义（P0.05）。达到维持剂量后，CIT组IL-5、IL-17，CLIT组IL-4、IL-5、IL-17，以及RIT组IL-5、IL-6、IL-17均较治疗前明显下降，差异具有统计学意义（P值均0.05）。治疗15周后，CLIT组IL-4、IL-5、IL-17，RIT组IL-4、IL-6、IL-17均较治疗前有明显下降（P值均0.05）。达到维持剂量时及治疗15周后，3组患者的血清细胞因子组间相比差异无统计学意义（P0.05），见表6。

　　本研究结果显示，3组患者在治疗后症状评分均明显下降。相较于CIT组及CLIT组，RIT组治疗1周时总VAS评分和鼻痒单项症状评分较低，且在3组分别达到维持剂量的时间。