骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome , MDS）是一种异质性的造血干细胞克隆性疾病，主要表现以骨髓原始细胞形态、数目改变、无效造血及外周血的不同程度的减少为特征。易向急性白血病转化，临床死亡率较高，预后极差[1]。

　　巨幼细胞性贫血（mega－loblastic anemia , MA）是一种常见的贫血性疾病，主要是因机体维生素B12和(或)叶酸不足导致细胞脱氧核糖核酸合成障碍，临床可治愈。MDS与MA的发病机制不同，但临床表现颇为相似，常以贫血为首发症状，合并不同程度出血、感染症状[2]。

　　该患者于2022年4月24日，因“双下肢水肿”至云南省保山市人民医院肾内科门诊就诊，完善血常规示[2022-04-24][血常规]白细胞计数：2.87×10^9/L,↓;中性粒细胞绝对值：1.01×10^9/L,↓;红细胞计数：1.59×10^12/L,↓;血红蛋白：55g/L,↓;血小板：82×10^9/L,↓;

　　患者无头晕、乏力；活动后喘促、呼吸困难；无心悸、胸痛等不适；无畏寒、发热、咽痛、咳嗽、咳痰、盗汗，无恶心、呕吐、呕血、腹痛、腹胀、黑便，遂于2022年4月25日至云南省保山市人民医院血液内科门诊就诊，门诊以“全血细胞减少查因”收治入院。

　　病期患者精神、饮食、睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显变化。既往史：9年前曾诊断为“阿尔茨海默症”，平时服用“舍曲林、盐酸多奈哌齐片”；否认外伤；曾行“阑尾手术”；否认“高血压”等心血管病史；否认“糖尿病”等慢性病史；否认“肝炎、肺结核”等传染病史；对“青霉素”过敏；有输血史；新冠疫苗接种3剂。

　　查体：T:36.5℃，P:82次/分，R:19次/分，BP:116/62mmHg，SPO2：92%。神清，一般情况欠佳，扶入病房，查体合作，对答部分切题，发育正常。重度贫血貌，皮肤、粘膜苍白，无黄染、出血点、瘀点及瘀斑；浅表淋巴结均未触及肿大；胸骨无压痛；双肺呼吸音减弱，未闻及干、湿性啰音；心率：82bpm，律齐，未闻及杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，未触及包块，肝、脾未及肿大，移动性浊音阴性，肠鸣音正常；双下肢凹陷性浮肿；生理反射存在，病理反射未引出。

　　初诊外周血三系减低，MCV增大，完善贫血项目检查，贫血项目提示为：叶酸、VB12缺乏。骨髓细胞形态学（图1）可见三系病态造血，髓系原始细胞比例增高，符合MDS-EBII骨髓象，完善MDS相关分子生物学检测（图2）及遗传学检测（图3）后评估为骨髓增生异常综合征（MDS-EB-II）IPSS 2分WPSS4分高危组。结合贫血项目及骨髓相关项目检测，最终诊断为：骨髓异常增生综合征合并巨幼细胞性贫血。

　　该患者外周血三系减低，实验室贫血项目检测提示为叶酸、VB12缺乏，同时血常规MCV增大，且无骨痛及发热等情况，就初诊实验室检查结果综合考虑为巨幼细胞性贫血。

　　实验室电话沟通，该患者外周血检出原始细胞建议进一步检查。结合患者为老年女性、外周血三系减低且实验室报告外周血出现原始细胞，骨髓增生异常综合征不能除外，与患者及家属沟通，完善骨髓涂片、分子生物学及遗传学相关检测。

　　①下列细胞系别中一系或多系持续性减少（≥4个月）：红细胞，中性粒细胞，血小板（除外：有原始细胞过多或MDS相关细胞遗传学异常时，不需推延就可做出MDS诊断）

　　②环状铁幼粒红细胞≥15%（铁染色）或环状铁幼红细胞≥5%（铁染色）同时有SF3B1基因突变

　　辅助标准【指符合“（1）”而不符合“（2）”的患者，而表现出其他方面的典型临床特征，如输血依赖大细胞贫血；考虑暂定MDS诊断需满足辅助标准的2条或以上】

　　②流式细胞术检测骨髓异常表型，明确显示有单克隆红系和（或）髓系细胞组群的多种MDS相关异常表型

　　综合评估为骨髓增生异常综合征（MDS-EB-II）IPSS 2分WPSS4分高危组。结合实验室贫血项目检测结果，最终该病人诊断为骨髓增生异常综合征合并巨幼细胞性贫血。

　　该患者外周血白细胞计数：2.87×10^9/L,↓;红细胞计数：1.59×10^12/L,↓;血红蛋白：55g/L,↓;血小板：82×10^9/L,↓;MCV：108.6fL。该患者外周血三系减低且为大细胞低色素性贫血，此类情况常见于MDS、MA[3]。

　　1、急性白血病：患者常表现为感染、贫血、出血等症状，肝、脾、淋巴结可肿大；血象示白细胞增高或减少，贫血、血小板减少，行骨穿可明确诊断；

　　2、再生障碍性贫血：常表现为贫血、出血、感染等症状，血象示全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少，行骨穿、骨髓活检检查可有助于诊断；

　　3、MDS：常表现为贫血、出血、感染，血常规示一系、两系、或三系均减少，骨髓细胞学、骨髓活检可见病态造血，染色体检查有异常染色体；

　　4、巨幼细胞性贫血：常表现为贫血，全血细胞减少，饮食差，叶酸、维生素B12减低，外周血为大细胞性贫血，骨髓象示巨幼样变。

　　该患者叶酸：3.778ng/mL，↓；维生素B12：162.6pg/mL。↓结合血常规结果，是不是就符合巨幼细胞性贫血实验室检查结果了呢？

　　根据云南省保山市人民医院血液复检规则作业指导书，文件编号：BSY-JYK-ZY-LJ013的复检规则要求，如下图6所示。

　　该患者初诊结果RBC、HB、PLT、MCV、WBC均已触发复检规则，随按照WBC复检要求进行推片镜检。外周血涂片显微镜检查采用OLYMPUs CHC显微镜，依照卫生部医政司编著的《临床检验操作规程》进行血涂片制作、瑞氏染色和显微镜阅片。以曾接受省、部级医院血液细胞形态学实验室培训6个月以上，且在血液学实验室工作的高级技术人员实施操作。外周血涂片显微镜检查记录所得到的各项数据及细胞形态特征，阳性标准参照文献[4]执行。

　　外周血涂片可见红细胞大小不一，靶形红细胞、碎片红细胞均可见；中性分叶核粒细胞胞体体积正常，未见多分叶核粒细胞，部分分叶核粒细胞可见胞浆内颗粒缺失；血小板少见；计数200个有核细胞可见1个原始细胞[5]。镜检结果与典型的巨幼细胞性贫血的外周血镜检结果并不完全一致，而这样的镜检结果后面又隐藏着什么呢？我们是否还能做点什么？

　　什么样的疾病会在外周血中出现原始细胞呢？1.白血病。2.骨髓增生异常综合征（MDS）。3.骨髓增殖性肿瘤（MPN）。4.骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）。这些血液系统疾病外周血均可出现原始细胞。该病人85岁，外周血三系减低，排除MPN类疾病，所以该病人是白血病？MDS？还是MDS/MPN？无论该病人是上述三种血液系统疾病的哪一种，都需要骨髓细胞形态学进行验证。

　　从检验的角度通过分析和思考后，电话告知主诊医生：通过患者血常规镜检复检结果来看，该患者除巨幼细胞性贫血外，应考虑血液系统疾病，建议骨髓穿刺以明确诊断。

　　该患者骨髓细胞形态学，粒、红、巨三系均可见病态造血，粒细胞系统可见巨幼样变、胞浆颗粒缺失及核浆发育不平衡；红细胞系统可见多核红、H-J小体、花瓣核、核出芽及巨幼样变中、晚幼红细胞；巨核细胞系统可见大单圆核、小单圆核、小双圆核、多核巨核细胞及淋巴样小巨核细胞。三系病态造血细胞均＞10%，髓系原始细胞约占15.5%，符合MDS-EBII骨髓象。

　　MDS与MA患者都有血红蛋白降低，表现为大细胞性贫血，部分患者同时伴有白细胞和血小板减少，由于MDS和MA其外周血象通常表现为一系或多系的减少，骨髓形态学检查均可见红系细胞异常，表现出巨幼样改变，容易混淆。MDS患者骨髓形态的病态造血程度要高于MA，除了粒系和红系巨幼变外，红系的其他病态造血更为突出。

　　而且MDS还出现了淋巴样小巨核、原始细胞的増多。而MA患者仅表现为粒系和红系的巨幼变。幼红细胞在MA形态学中出比MDS更加有意义。粒系的核浆发育不平衡常见于MDS，主要与其恶性肿瘤细胞増生异常活跃相关。主要表现为胞质无颗粒或颗粒减少、核质发育不平行、颗粒分布不均畸形核等。巨核系在MDS中特异的病态造血主要表现为淋巴样小巨核、单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞。

　　在该病例中，始于外周血涂片，终于MICM。2016年WHO修订后的MDS分类类型，在形态学解释和血细胞减少评估上有了改进，同时增加了积累的遗传学信息对MDS的影响。血细胞减少是任何MDS分类和诊断之前的一个“必要条件”。

　　WHO分类和诊断的主要依据是以病态造血的程度和原始细胞的比例为基础。其中通过分类计数制备良好的骨髓涂片和（或）展片和外周血涂片得到的原始（粒）细胞百分比，对于定义或分类MDS起关键作用。原始细胞百分比在修订的国际预后评分系统中作为风险分层指标（IPSS-R）[6]。

　　对外周血1％原始细胞，骨髓5％原始细胞的患者，WHO定义了一种新的MDS不能分类型（MDS-U）。由于单次检测的1％原始细胞可能不具重现性，规定至少在两个不同时机得到这一结。